Nature Methods：解密大腦“社交網(wǎng)絡(luò)”——我們真的讀懂了腦信號(hào)的“悄悄話”嗎？

大腦連接的“百寶箱”：為何一個(gè)皮爾遜相關(guān)系數(shù)遠(yuǎn)非全部？

想象一下，你有一個(gè)裝滿了各種工具的百寶箱，里面有錘子、螺絲刀、扳手、電鉆……每種工具都有其獨(dú)特的用途。如果你想擰一顆螺絲，用錘子硬砸顯然不是明智之舉。同樣，在分析大腦功能連接 (functional connectivity, FC)時(shí)，選擇合適的統(tǒng)計(jì)工具也至關(guān)重要。

該研究的第一步，就是打開(kāi)這個(gè)裝有239種統(tǒng)計(jì)工具的“百寶箱”，看看它們彼此之間究竟有何異同。這些工具來(lái)自六個(gè)主要的“家族”，包括基于協(xié)方差 (covariance) 的、基于精度 (precision) 的、基于距離 (distance) 的、基于信息論 (information theory) 的、基于譜分析 (spectral) 的以及一些其他雜項(xiàng) (miscellaneous) 方法。我們所熟知的皮爾遜相關(guān)系數(shù) (Pearson's correlation coefficient)，就屬于協(xié)方差家族。

研究人員利用來(lái)自“人類連接組計(jì)劃 (Human Connectome Project, HCP)”的326名健康年輕人的高質(zhì)量靜息態(tài)功能磁共振成像 (resting-state functional magnetic resonance imaging, fMRI) 數(shù)據(jù)，為每個(gè)人計(jì)算了239個(gè)版本的功能連接矩陣。隨后，他們比較了這些矩陣的相似性，結(jié)果令人震撼。

這239種方法并非一盤(pán)散沙，而是形成了涇渭分明的“家族聚落”。正如預(yù)期，協(xié)方差家族的成員們（如皮爾遜相關(guān)、斯皮爾曼等級(jí)相關(guān)等）彼此高度相似，它們像一群志同道合的兄弟。而另一大家族——精度（又稱逆協(xié)方差或偏相關(guān) (partial correlation)）——?jiǎng)t與協(xié)方差家族呈現(xiàn)出強(qiáng)烈的負(fù)相關(guān)關(guān)系。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，協(xié)方差衡量的是兩個(gè)腦區(qū)活動(dòng)時(shí)間的“直接”同步性，而精度則更進(jìn)一步，它試圖剔除其他所有腦區(qū)對(duì)這兩個(gè)腦區(qū)造成的“共同影響”，從而揭示它們之間更為“直接”或“私密”的聯(lián)系。這就好比，A和B是好朋友，經(jīng)常一起出現(xiàn)（高協(xié)方差）；但如果他們每次出現(xiàn)都是因?yàn)楣餐呐笥袰組織了聚會(huì)，那么剔除C的影響后，A和B之間的“私密”聯(lián)系可能就很弱了（低精度）。

更有趣的是，不同方法生成的功能連接圖譜在視覺(jué)上就千差萬(wàn)別。有些方法（如協(xié)方差）產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)呈現(xiàn)出大塊的、模塊化的結(jié)構(gòu)，而另一些方法（如精度或一些距離度量）產(chǎn)生的網(wǎng)絡(luò)則更為稀疏，強(qiáng)調(diào)了一些特定的、長(zhǎng)程的連接。這充分說(shuō)明，我們選擇的“尺子”直接決定了我們能“畫(huà)”出什么樣的大腦地圖。僅僅依賴默認(rèn)的皮爾遜相關(guān)，我們看到的大腦“社交網(wǎng)絡(luò)”可能只是眾多可能性中的一種，甚至可能是一種被簡(jiǎn)化的、帶有偏見(jiàn)的面貌。

繪制大腦地圖：不同的“尺子”會(huì)畫(huà)出怎樣的“地形”？

既然不同的統(tǒng)計(jì)方法會(huì)產(chǎn)生不同的功能連接矩陣，那么這些差異是否會(huì)影響我們對(duì)大腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)浜蛶缀翁卣鞯睦斫?？研究人員從三個(gè)經(jīng)典的角度切入，對(duì)這些“地圖”進(jìn)行了深入的考察。

1. 大腦中的“交通樞紐”在哪里？

在大腦網(wǎng)絡(luò)中，存在一些連接度極高的區(qū)域，被稱為“樞紐 (hubs)”。它們就像航空網(wǎng)絡(luò)中的北京、上?；蚣~約，是信息整合與分發(fā)的核心節(jié)點(diǎn)。然而，研究結(jié)果顯示，“樞紐”的位置很大程度上取決于你用什么方法去尋找。當(dāng)使用傳統(tǒng)的協(xié)方差類方法時(shí)，樞紐主要分布在視覺(jué) (visual)、體感運(yùn)動(dòng) (somatomotor) 等感覺(jué)和運(yùn)動(dòng)皮層。然而，當(dāng)我們切換到精度類方法時(shí)，一幅截然不同的景象出現(xiàn)了：樞紐的位置發(fā)生了顯著轉(zhuǎn)移，更多地出現(xiàn)在了默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò) (default mode network, DMN) 和額頂網(wǎng)絡(luò) (frontoparietal network, FP) 等高級(jí)認(rèn)知功能相關(guān)的“聯(lián)合皮層 (association cortex)”。這個(gè)發(fā)現(xiàn)告訴我們，不同的分析方法可能揭示了不同層面的大腦組織原則。

2. “遠(yuǎn)親不如近鄰”定律的普適性如何？

大腦的布線遵循一個(gè)基本的經(jīng)濟(jì)學(xué)原則：物理上距離越近的腦區(qū)，越有可能形成功能連接。這被稱為“權(quán)重-距離權(quán)衡 (weight-distance trade-off)”。數(shù)據(jù)顯示，絕大多數(shù)方法計(jì)算出的功能連接強(qiáng)度都與腦區(qū)間的物理距離（歐幾里得距離 (Euclidean distance)）呈現(xiàn)出預(yù)期的負(fù)相關(guān)關(guān)系，相關(guān)系數(shù)值大多在-0.2到-0.3之間。但值得注意的是，不同方法捕捉此效應(yīng)的強(qiáng)度存在顯著差異，有些方法的相關(guān)系數(shù)甚至接近于0，表明它們可能對(duì)大腦的長(zhǎng)程、非局域性通訊模式更為敏感。

3. 功能的“交通圖”與結(jié)構(gòu)的“高速路”匹配度有多高？

大腦的功能連接受到底層白質(zhì)纖維束構(gòu)成的結(jié)構(gòu)連接網(wǎng)絡(luò)的約束，這種關(guān)系被稱為“結(jié)構(gòu)-功能耦合 (structure-function coupling)”。研究人員評(píng)估了每一種功能連接方法與大腦結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)的匹配程度。結(jié)果再次顯示出巨大的變異性，擬合優(yōu)度（由調(diào)整后的R2值衡量）從接近0變化到驚人的0.25。誰(shuí)是這場(chǎng)比賽的冠軍？精度類方法再次脫穎而出，它們與隨機(jī)交互 (stochastic interaction) 和虛部相干 (imaginary coherence) 等方法一起，展現(xiàn)出最強(qiáng)的結(jié)構(gòu)-功能耦合。這背后的邏輯是清晰的：因?yàn)榫确椒ㄖ荚谙伴g接”影響，所以它所保留下來(lái)的“直接”功能連接，更有可能恰好是沿著大腦的物理“高速公路”進(jìn)行的。

大腦的“多重奏”：功能連接與基因、神經(jīng)遞質(zhì)的共鳴

大腦的組織不僅體現(xiàn)在宏觀連接上，還受到微觀生物學(xué)因素的深刻影響。研究人員巧妙地將fMRI功能連接圖譜與多種其他模態(tài)的生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行了對(duì)比，試圖探尋大腦“多重奏”中的共鳴。

他們構(gòu)建了五種代表不同生物學(xué)過(guò)程的“相似性網(wǎng)絡(luò)”，包括：基于基因表達(dá)譜相似性的基因共表達(dá)網(wǎng)絡(luò) (correlated gene expression network)；基于細(xì)胞構(gòu)筑層次相似性的皮層分層相似性網(wǎng)絡(luò) (laminar similarity network)；基于對(duì)18種神經(jīng)遞質(zhì)受體親和力相似性的神經(jīng)遞質(zhì)受體相似性網(wǎng)絡(luò) (neurotransmitter receptor similarity network)；基于腦磁圖 (MEG) 電信號(hào)同步性的電生理連接網(wǎng)絡(luò) (electrophysiological connectivity network)；以及基于葡萄糖代謝率同步性的代謝連接網(wǎng)絡(luò) (metabolic connectivity network)。

當(dāng)把239種fMRI功能連接網(wǎng)絡(luò)分別與這五種生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行比較時(shí)，一個(gè)清晰的模式浮現(xiàn)了：與fMRI功能連接對(duì)應(yīng)關(guān)系最強(qiáng)的，是神經(jīng)遞質(zhì)受體相似性網(wǎng)絡(luò)。這一發(fā)現(xiàn)為功能連接的生物學(xué)基礎(chǔ)提供了強(qiáng)有力的證據(jù)。其背后的機(jī)制可能是，擁有相似神經(jīng)遞質(zhì)受體圖譜的腦區(qū)，會(huì)對(duì)全局性神經(jīng)調(diào)質(zhì)信號(hào)做出相似的響應(yīng)，從而導(dǎo)致它們的神經(jīng)活動(dòng)更容易同步。

同樣，精度類方法在與這些生物學(xué)網(wǎng)絡(luò)（尤其是神經(jīng)遞質(zhì)和基因網(wǎng)絡(luò)）的對(duì)齊中再次表現(xiàn)出色，進(jìn)一步印證了它們?cè)诓蹲酱竽X內(nèi)在生物學(xué)組織原則方面的潛力。一個(gè)有些出人意料的發(fā)現(xiàn)是，fMRI功能連接與同樣測(cè)量大腦活動(dòng)的MEG電生理連接和FDG-PET代謝連接之間的關(guān)聯(lián)度，并不像人們想象的那么高，這恰恰反映了大腦信息處理在不同時(shí)間和空間尺度上的復(fù)雜性。

“腦紋”識(shí)人：哪種方法最能捕捉你獨(dú)一無(wú)二的大腦指紋？

每個(gè)人的大腦都像他/她的指紋一樣獨(dú)一無(wú)二。這種個(gè)體特異性就編碼在功能連接的模式中?！肮δ苓B接組指紋 (functional connectome fingerprinting)”或“腦紋 (brainprint)”的研究旨在回答兩個(gè)核心問(wèn)題：我們能否僅憑功能連接圖譜識(shí)別個(gè)體？它能否預(yù)測(cè)個(gè)體的認(rèn)知和行為？

1. 個(gè)體識(shí)別能力（指紋分析）

研究人員計(jì)算了一個(gè)名為“可識(shí)別性指數(shù) (identifiability index)”的指標(biāo)。結(jié)果顯示，不同方法在“腦紋”識(shí)別能力上存在天壤之別。傳統(tǒng)的協(xié)方差類方法（包括皮爾遜相關(guān)）表現(xiàn)尚可，可識(shí)別性指數(shù)大約在1.5左右。然而，精度類方法再次以壓倒性優(yōu)勢(shì)勝出，其可識(shí)別性指數(shù)超過(guò)了2.1。這是一個(gè)巨大的提升，意味著使用精度方法計(jì)算的功能連接網(wǎng)絡(luò)，能夠更穩(wěn)定、更可靠地捕捉到構(gòu)成我們個(gè)體身份的神經(jīng)基礎(chǔ)。

2. 行為預(yù)測(cè)能力

研究人員利用機(jī)器學(xué)習(xí)模型，檢驗(yàn)了每種功能連接網(wǎng)絡(luò)預(yù)測(cè)五種認(rèn)知行為復(fù)合維度的能力。結(jié)果表明，那些在“指紋”分析中表現(xiàn)出色的方法，通常在行為預(yù)測(cè)中也同樣出色。協(xié)方差、精度以及一些信息論方法，在預(yù)測(cè)認(rèn)知能力和煙草使用等行為上取得了最好的效果。這一發(fā)現(xiàn)直接將抽象的統(tǒng)計(jì)方法選擇與具體的應(yīng)用價(jià)值聯(lián)系起來(lái)，提示我們精心選擇功能連接的計(jì)算方法是提升預(yù)測(cè)精度的關(guān)鍵。

不止“心有靈犀”：解碼信息流的16種“原子”模式

到目前為止，我們一直在探討功能連接的“關(guān)聯(lián)”。但它到底反映了大腦區(qū)域間怎樣的信息流動(dòng)模式？研究人員采用了一種前沿的理論框架——整合信息分解 (Integrated Information Decomposition, ΦID)，將信息關(guān)系分解為16種基本的“信息動(dòng)力學(xué)原子 (information-dynamic atoms)”，描述了信息在時(shí)空中的不同流動(dòng)方式，例如信息存儲(chǔ) (storage)、遷移 (migration)、復(fù)制 (duplication)、加密 (encryption) 和解密 (decryption) 等。

當(dāng)研究人員用這16種信息“原子”去解構(gòu)239種功能連接方法的內(nèi)涵時(shí)，他們得出了一個(gè)顛覆性的結(jié)論：絕大多數(shù)經(jīng)典的功能連接統(tǒng)計(jì)量，包括協(xié)方差、精度和互信息 (mutual information)，其絕大部分貢獻(xiàn)都來(lái)自于一種最簡(jiǎn)單的模式——冗余信息的存儲(chǔ) (redundant information storage)。

這意味著，當(dāng)我們使用皮爾遜相關(guān)等常用方法時(shí)，我們主要測(cè)量的是兩個(gè)腦區(qū)在多大程度上承載了相同的信息，并且這種信息狀態(tài)在時(shí)間上保持穩(wěn)定。它在很大程度上忽略了更復(fù)雜、更動(dòng)態(tài)的信息處理過(guò)程。然而，工具箱中也存在能捕捉這些高級(jí)信息模式的“寶藏”，例如相位滯后指數(shù) (phase lag index) 更能反映信息的遷移和復(fù)制；而格蘭杰因果 (Granger causality)、傳遞熵 (transfer entropy) 等方法，則能捕捉到更復(fù)雜的因果互動(dòng)。

這一發(fā)現(xiàn)為我們敲響了警鐘。它揭示了當(dāng)前功能連接研究的一個(gè)潛在盲點(diǎn)：我們可能長(zhǎng)期以來(lái)都在重復(fù)測(cè)量大腦中最簡(jiǎn)單、最冗余的信號(hào)，而錯(cuò)過(guò)了那些真正體現(xiàn)信息處理和計(jì)算的復(fù)雜動(dòng)態(tài)。

沒(méi)有“萬(wàn)能鑰匙”，只有“量體裁衣”：如何為大腦研究選擇最佳工具？

這項(xiàng)里程碑式的研究，如同一位經(jīng)驗(yàn)豐富的向?qū)В瑤ьI(lǐng)我們?cè)诖竽X功能連接方法論的茂密森林中穿行。它最重要的啟示是：在功能連接的世界里，不存在一把可以打開(kāi)所有鎖的“萬(wàn)能鑰匙”，只有根據(jù)具體研究問(wèn)題“量體裁衣”的最佳方案。

方法論的多樣性是現(xiàn)實(shí)，而非麻煩：239種方法間的巨大差異告訴我們，方法的選擇本身就是研究設(shè)計(jì)的一部分，它直接影響著最終的科學(xué)結(jié)論。

精度方法是一顆冉冉升起的新星：在多個(gè)關(guān)鍵維度的比拼中，基于精度（偏相關(guān)）的方法都表現(xiàn)出眾，在許多研究場(chǎng)景下可能是比皮爾遜相關(guān)更理想的選擇。

問(wèn)題導(dǎo)向是選擇工具的黃金法則：如果研究關(guān)注結(jié)構(gòu)-功能聯(lián)系，精度類方法可能是首選；如果希望開(kāi)發(fā)個(gè)體化生物標(biāo)記物，精度、協(xié)方差和信息論方法值得嘗試；如果對(duì)真實(shí)的信息傳遞和因果互動(dòng)感興趣，則需要探索更復(fù)雜的工具。

我們需要超越對(duì)“冗余”的迷戀：該研究揭示了主流功能連接方法主要捕捉的是冗余信息存儲(chǔ)。未來(lái)的研究需要更積極地?fù)肀軌蚍纸鈪f(xié)同、冗余和獨(dú)特信息流的先進(jìn)框架，從而更深入地理解大腦是如何進(jìn)行計(jì)算和涌現(xiàn)出智能的。

總而言之，該研究不僅僅是對(duì)現(xiàn)有方法的一次大規(guī)?；鶞?zhǔn)測(cè)試，它更像是一份宣言，呼吁整個(gè)神經(jīng)影像學(xué)界邁向一個(gè)更加嚴(yán)謹(jǐn)、更加自覺(jué)、更加多元的方法論新時(shí)代。通過(guò)為研究人員提供前所未有的選擇空間和決策依據(jù)，它為我們更精確地解密大腦這部無(wú)與倫比的“生命樂(lè)章”鋪平了道路，讓我們離真正讀懂大腦的“悄悄話”又近了一步。